ボリコナゾールの特徴と投与方法

ボリコナゾール（英語：Voriconazole　略称：VRCZ　商品名：ブイフェンド）の特徴と投与方法をまとめます。

VRCZの位置付け

VRCZはC. krusei とC. guilliermondii もカバーする

FLCZやITCZと比べると、カンジダ全体に対する感受性が若干改善していますが、特にC. krusei とC. guilliermondii への感受性が改善しています。

ただし、C. krusei の出現頻度は2〜4%、C. guilliermondii の出現頻度は0.5〜1%です。山口英世. 病原カンジダ菌種の多様化とその医真菌学的インパクト. モダンメディア 2012;58:261

カンジダを対象として、あえてFLCZではなくVRCZを選択する場面は少なく、菌種と感受性が確定しているような時等に限られます。

VRCZはアスペルギルスの第一選択

VRCZは侵襲性肺アスペルギルス症の第一選択です。

重症例ではVRCZとエキノキャンディン系の併用療法を考慮します。

VRCZは希少深在性真菌症の治療に用いられる

2023年現在、希少深在性真菌症の診断・治療ガイドラインが編纂中であり、出版されるのを楽しみにしております。VRCZは希少深在性真菌症のキードラッグの一つです。

VRCZはフサリウム、トリコスポロン、スケドスポリウム、クリプトコックスをカバーしています。

フサリウムの初期治療としてVRCZとL-AMBの併用療法が行われることがあります。

トリコスポロンとスケドスポリウムの治療において、VRCZはL-AMBよりも優れています。

VRCZはムーコルをカバーしていません。

VRCZ使用中のbreakthrough真菌感染症では、ムーコルを想起する必要があります。

VRCZの吸収率と移行性は良好

VRCZは、FLCZ同様に、吸収率と中枢神経を含む組織移行性が良好です。ITCZの吸収率が不良、PSCZの移行性が不良である点と対照的です。

ITCZは胃内pHの影響を受けますが、VRCZは胃内pHの影響を受けません。PPIとの併用可能です。

なお、糸状菌による内因性眼内炎に対して、VRCZの全身投与のみの治療は推奨されていません。

VRCZの投与方法

VRCZ 内服

剤型は3種類です。

• 錠剤　50mg
• 錠剤　200mg
• ドライシロップ（オレンジ風味）　2800mg　→　水46mLで溶解して40mg/mL

初日のみローディングが必要です。

空腹時に内服します。特に脂肪分が多い食事の後では吸収率が低下します。

1日目 600mg/2x 朝夕食後2時間、2日目以降 300〜400mg/2x 朝夕食後2時間

なお、1日目は800mg/2x、2日目以降は600mg/2xまで増量できます。

また、2日目の投与量に幅がありますが、筆者は400mg/2xで使うことが多いです。添付文書では幅がありますが、後述のTDMガイドラインでは400mg/2xを推奨しています。いずれにしてもTDMと効果・副作用の状況を参考にします。

VRCZは非線形の薬物動態を示し、TDMが必要です。特に、日本人の5人に1人とされるCYP2C19のpoor metabolizerで、血中濃度が上がりやすいです。日本化学療法学会より抗菌薬TDM臨床実践ガイドライン2022 VRCZ executive summary 更新版が公開されています。

TDMは3〜5日目、トラフ濃度 1〜4 μg/mLを目標として行います。

トラフ濃度は投与目的毎に基準がいくつかあります。

• 予防　0.5 μg/mL 以上　※ただしbreakthrough感染の報告あり
• 治療　1.0 μg/mL 以上
• アスペルギルス治療　2.0 μg/mL 以上
• Child Pugh Cでの肝硬変での副作用予防　3.0 μg/mL 未満
• アジア人での副作用予防　4.0 μg/mL 未満
• 非アジア人での副作用予防　5.5 μg/mL 未満

参考

委員会報告・ガイドライン｜公益社団法人日本化学療法学会

TDMのソフトウェアは下記サイトで配布されています。

VRCZ 点滴

剤型は1種類です。

• 静注用　200mg

1日目　VRCZ 6mg/kg + 1Vあたり注射用水19mL + 生食100mL　1日2回12時間毎に点滴
2日目以降　VRCZ 3〜4mg/kg + 1Vあたり注射用水19mL + 生食100mL 　1日2回12時間毎に点滴

1Vあたり注射用水19mLが必要です。また溶媒は通常は生食です。5%ブドウ糖液でも配合変化はないと確認されています。

本剤を注射用水19mLに溶解した液（濃度10mg/mL）は、通常「日局」生理食塩水を用いて希釈して、点滴静脈内投与する（希釈後の点滴静脈内注射溶液濃度0.5〜5mg/mL）。

ブイフェンド200mg静注用 添付文書

VRCZ＋注射用水 200mg/20mL＝10mg/mLを、0.5〜5mg/mLに希釈するということは、2〜20倍に希釈するということですから、1Vあたりで、20mL x 2〜20 = 40〜400mLの総量にすることになります。1〜2Vなら生食100mLで良いですが、3Vの時は生食100mLだと結構パンパンになります。

腎障害・肝障害・肥満

腎障害では、経口投与を行い、点滴は避けます。特にCCr＜50mL/minでは点滴は原則行いません。添加剤スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（SBECD）の蓄積毒性があるためです。経口投与での減量は不要です。

肝障害では、Child-Pugh A・Bでは初日の負荷量は同量で、維持量を半減します。Child-Pugh Cでは極力避けますが、どうしても投与が必要な時はトラフ濃度を 1〜3 μg/mLとして、肝機能を頻回にフォローします。

肥満では補正体重を用います。補正体重＝理想体重＋0.4 x (実体重−理想体重)

VRCZの副作用・相互作用

VRCZの副作用

視覚障害と肝障害に注意します。

視覚障害は「目がチカチカする」等の色覚障害や幻視症状が出ることが多く、予め説明しておきます。治療早期に生じ、基本的に一過性です。

治療や2次予防でVRCZを長期内服することもありますが、その際には骨周囲炎、関節炎にも注意が必要です。

VRCZの相互作用

多数の相互作用がありますが、血液内科領域で特に注意する薬剤について記載します。

CYP3A4阻害により、タクロリムス、シクロスポリン、エンドキサン、ビンクリスチンの濃度上昇が問題になります。VRCZの定常状態からの半減期は6〜9時間であり、高用量CY投与では1〜2日前から休薬し、終了後24時間以降で再開します。

レテルモビルとの併用で、CYP2C19が誘導され、VRCZの濃度が低下します。造血幹細胞移植後100日まで（症例によっては200日まで）はレテルモビルを使っていることが多く、VRCZはやや使いにくいです。もちろん、TDMを適切に行えば問題ないですが、この文脈においてはエビデンスも確立されているPSCZで代替できますし、真菌感染やGVHD治療がなければFLCZで十分です。一方で、日本ではPSCZのTDMに2024年1月現在保険適応がないため、VRCZにはTDMが可能という利点があります。

VRCZのエビデンス

VRCZのカンジダへの感受性の大規模研究（ALTEMISサーベイランス）

2001〜2007年に収集されたカンジダ19万株に対する、FLCZとVRCZの感受性のデータがまとめられています。

侵襲性アスペルギルス症に対して、VRCZはAMBよりも12週後の治療成功率と生存率で優れる

2002年NEJMに掲載された有名な国際的研究があります。侵襲性アスペルギルス症に対して、VRCZがAMBよりも有効性・安全性の両面で優れていることを明らかにしました。

まとめ

参考資料

参考

委員会報告・ガイドライン｜公益社団法人日本化学療法学会

参考

ガイドライン等｜一般社団法人日本造血・免疫細胞療法学会

JSTCT